Oprócz technologii synteza glikozydów zawsze była przedmiotem zainteresowania nauki, ponieważ jest to reakcja bardzo powszechna w przyrodzie. Niedawne prace Schmidta oraz Toshimy i Tatsuty, a także wiele cytowanych w nich odnośników, zawierają komentarze na temat szerokiego zakresu potencjałów syntetycznych.
W syntezie glikozydów składniki wielocukrowe łączy się z nukleofilami, takimi jak alkohole, węglowodany lub białka, jeśli wymagana jest selektywna reakcja z jedną z grup hydroksylowych węglowodanów, wszystkie inne funkcje muszą być chronione w pierwszy krok. Zasadniczo procesy enzymatyczne lub mikrobiologiczne, ze względu na swoją selektywność, mogą zastąpić złożone etapy chemicznej ochrony i usuwania grupy zabezpieczającej w celu selektywnego stosowania glikozydów w określonych regionach. Jednakże, ze względu na długą historię glikozydów alkilowych, zastosowanie enzymów w syntezie glikozydów nie było szeroko badane i stosowane.
Ze względu na wydajność odpowiednich układów enzymatycznych i wysokie koszty produkcji, synteza enzymatyczna alkilopoliglikozydów nie jest gotowa do wprowadzenia na poziom przemysłowy i preferowane są metody chemiczne.
W 1870 roku MAcolley opisał syntezę „acetochlorhydrozy” (1, ryc. 2) w wyniku reakcji dekstrozy (glukozy) z chlorkiem acetylu, co ostatecznie doprowadziło do historii szlaków syntezy glikozydów.

Później odkryto, że halogenki tetra-0-acetylo-glukopiranozylu (acetohaloglukozy) są użytecznymi związkami pośrednimi do stereoselektywnej syntezy czystych alkiloglukozydów. W 1879 roku Arthurowi Michaelowi udało się wytworzyć określone, zdolne do krystalizacji glikozydy arylowe z półproduktów i fenolanów Colleya. (Aro-, rys. 2).
W 1901 roku Michael dokonał syntezy szerokiego zakresu węglowodanów i aglikonów hydroksylowych, kiedy W.Koenigs i E.Knorr wprowadzili ulepszony proces stereoselektywnej glikozydacji (ryc. 3). Reakcja obejmuje podstawienie SN2 na anomerycznym węglu i przebiega stereoselektywnie z inwersją konfiguracji, w wyniku czego powstaje na przykład α-glukozyd 4 z β-anomeru związku pośredniego aceobromoglukozy 3. Synteza Koenigsa-Knorra zachodzi w obecności srebra lub promotory rtęci.

W 1893 roku Emil Fischer zaproponował zasadniczo odmienne podejście do syntezy alkiloglukozydów. Proces ten jest obecnie dobrze znany jako „glikozydacja Fischera” i obejmuje katalizowaną kwasem reakcję glikoz z alkoholami. Niemniej jednak każda relacja historyczna powinna uwzględniać także pierwszą odnotowaną przez A. Gautiera próbę przekształcenia dekstrozy w 1874 r. za pomocą bezwodnego etanolu w obecności kwasu chlorowodorowego. Gautier sądził, że uzyskał „diglukozę” w wyniku wprowadzającej w błąd analizy elementarnej. Fischer wykazał później, że „diglukoza” Gautiera składała się w rzeczywistości głównie z etyloglukozydu (ryc. 4).

Fischer poprawnie zdefiniował strukturę etyloglukozydu, jak wynika z zaproponowanego historycznego wzoru furanozydowego. W rzeczywistości produkty glikozydacji Fischera są złożonymi, przeważnie równowagowymi mieszaninami α/β-anomerów i izomerów piranozydu/furanozydu, które zawierają również losowo połączone oligomery glikozydowe.
W związku z tym poszczególne cząsteczki molekularne nie są łatwe do wyizolowania z mieszanin reakcyjnych Fischera, co stanowiło poważny problem w przeszłości. Po pewnym udoskonaleniu tej metody syntezy Fischer przyjął w swoich badaniach syntezę Koenigsa-Knorra. Stosując ten proces, w 1911 roku E.Fischer i B.Helferich jako pierwsi opisali syntezę długołańcuchowego alkiloglukozydu wykazującego właściwości powierzchniowo czynne.
Już w 1893 roku Fischer słusznie zauważył podstawowe właściwości alkiloglikozydów, takie jak ich wysoka odporność na utlenianie i hydrolizę, zwłaszcza w środowiskach silnie zasadowych. Obie cechy są cenne w przypadku alkilopoliglikozydów w zastosowaniach środków powierzchniowo czynnych.
Badania związane z reakcją glikozydacji wciąż trwają, a w niedawnej przeszłości opracowano kilka interesujących dróg prowadzących do glikozydów. Niektóre procedury syntezy glikozydów podsumowano na rycinie 5.
Ogólnie procesy chemicznej glikozydacji można podzielić na procesy prowadzące do złożonych równowag oligomerów w katalizowanej kwasem wymianie glikozylowej.

Reakcje na odpowiednio aktywowanych substratach węglowodanowych (reakcje glikozydowe Fischera i reakcje fluorowodoru (HF) z niezabezpieczonymi cząsteczkami węglowodanów) oraz kontrolowane kinetycznie, nieodwracalne, głównie stereotaktyczne reakcje substytucji. Drugi rodzaj procedury może prowadzić do powstawania pojedynczych gatunków, a nie złożonych mieszanin reakcji, szczególnie w połączeniu z technikami grup konserwatorskich. Węglowodany mogą pozostawiać grupy na ektopowym węglu, takie jak atomy halogenu, grupy sulfonylowe lub grupy trichloroacetimidanowe, lub mogą być aktywowane zasadami przed konwersją do estrów triflatowych.
W szczególnym przypadku glikozydacji we fluorowodorze lub w mieszaninach fluorowodoru i pirydyny (poli[fluorowodór pirydyniowy]) fluorki glikozylu powstają in situ i łatwo przekształcają się w glikozydy, na przykład za pomocą alkoholi. Wykazano, że fluorowodór jest silnie aktywującym, niedegradującym środowiskiem reakcji; równowagową autokondensację (oligomeryzację) obserwuje się podobnie jak w procesie Fischera, chociaż mechanizm reakcji jest prawdopodobnie inny.
Chemicznie czyste glikozydy alkilowe nadają się tylko do bardzo specjalnych zastosowań. Na przykład glikozydy alkilowe z powodzeniem zastosowano w badaniach biochemicznych związanych z krystalizacją białek błonowych, takich jak trójwymiarowa krystalizacja poriny i bakteriorodopsyny w obecności oktylo-β-D-glukopiranozydu (dalsze eksperymenty oparte na tej pracy doprowadziły do ​​Nagrody Nobla nagroda w dziedzinie chemii dla Deisenhofera, Hubera i Michela w 1988 r.).
W trakcie opracowywania alkilopoliglikozydów stosowano metody stereoselektywne w skali laboratoryjnej w celu syntezy różnych substancji modelowych i badania ich właściwości fizykochemicznych, ze względu na ich złożoność, niestabilność półproduktów oraz ilość i krytyczny charakter procesu marnotrawstwa, syntezy typu Koenigsa-Knorra i inne techniki grup ochronnych stwarzałyby istotne problemy techniczne i ekonomiczne. Procesy typu Fischera są stosunkowo mniej skomplikowane i łatwiejsze do przeprowadzenia na skalę przemysłową i dlatego są preferowaną metodą wytwarzania alkilopoliglikozydów na dużą skalę.